Pharmakogenetik bei ADHS 

Wirkstoffe, die zur Therapie des Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätssyndroms (ADHS) eingesetzt werden, wie beispielsweise Methylphenidat und Atomoxetin, können zu einem unterschiedlichen Therapieansprechen führen. 

Der Wirkstoff Methylphenidat wird durch das Enzym Carboxylesterase 1 (CES1)metabolisiert. Träger einer genetischen Variante des CES1 Enzyms haben das Risiko höhere Methylphenidat Plasmaspiegel zu bilden. Dies kann eine Dosisreduktion erforderlich machen, um den therapeutischen Effekt zu verbessern.

Atomoxetin wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) zu 4-Hydroxyatomoxetin metabolisiert. Träger genetischer Varianten der CYP2D6Enzyme haben ein höheres Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Einnahme von Atomoxetin.

Außerdem wird eine genetische Variante der Katechol O-Methyltransferase (COMT)häufiger bei ADHS Kindern mit einem besseren Therapieansprechen beobachtet. Es wird angenommen, dass eine eingeschränkte Methylierung zu einem erhöhten Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex und somit besseren Therapieverlauf führt.

Kereszturi E, Tarnok Z, Bognar E, Lakatos K, Farkas L, Gadoros J, Sasvari-Szekely M, Nemoda Z. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with methylphenidate response in ADHD children. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:1431-5.

Biederman J, Kim JW, Doyle AE, Mick E, Fagerness J, Smoller JW, Faraone SV. Sexually dimorphic effects of four genes (COMT, SLC6A2, MAOA, SLC6A4) in genetic associations of ADHD: a preliminary study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:1511-8.

Pharmakogenetik bei Hepatitis C 

Weltweit leiden ca. 180 Millionen Menschen an einer Hepatitis C-Infektion. Die Therapie erfolgt über einen längeren Zeitraum mit PEG-Interferon und Ribavirin.

Interleukin 28B ist ein Zytokin, das eine Schlüsselrolle in der Abwehr pathogener Erreger spielt. Ähnlich wie andere Zytokine stellt IL28B eine wichtige Komponente des Immunsystems zur Abwehr von Virusinfektionen, insbesondere des Hepatitis C-Virus (HCV), dar. Eine individualisierte Therapiestrategie auf Basis der Sequenzvarianten ist bei dieser oftmals nebenwirkungsreichen und kostenintensiven Therapie von entscheidender Bedeutung.

Aparicio E, Parera M, Franco S, Pérez-Alvarez N, Tural C, Clotet B, Martínez MA. IL28B SNP rs8099917 is strongly associated with pegylated interferon-α and ribavirin therapy treatment failure in HCV/HIV-1 coinfected patients. PLoS One. 2010;5: e13771.

Afdhal NH, McHutchison JG, Zeuzem S, Mangia A, Pawlotsky JM, Murray JS, Shianna KV, Tanaka Y, Thomas DL, Booth DR, Goldstein DB; for the Pharmacogenetics and Hepatitis C Meeting Participants. Hepatitis C pharmacogenetics: State of the art in 2010. Hepatology. 2011;53:336-345. doi: 10.1002/hep.24052.

Die Infektion mit HIV führt zu einem Immundefekt und ist ein vielschichtiges Geschehen.

In der antiviralen Therapie sind Wechselwirkungen nicht selten. Die gleichzeitige Einnahme verschiedener Wirkstoffe erhöht das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen und/oder führt zu einem unzureichenden Therapieansprechen. Durch Interaktionen während des Wirkstofftransportes mit dem P-Glykoprotein (Synonym: MDR1) und der Metabolisierung durch Cytochrom P450 Enzyme sind pharmakokinetische und/oder pharmakogenetische Effekte möglich.

Proteaseinhibitoren (PI), Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) und Integrase- und Entry-Inhibitoren sind, neben anderen antiviralen Wirkstoffen, gängige Medikamente in der HIV Therapie, die metabolisiert werden

Die Bestimmung von Plasmaspiegeln sind eine Hilfe zum Therapiemonitoring. Darüber hinaus kann mit genetischen Analysen der zu erwartende Medikamenten Stoffwechsel besser abgeschätzt werden. Zusätzlich kann durch Bestimmung von Rezeptorgenen (APOBEC3B und CCR5) das Risiko einer Infektion bzw. die zu erwartende Progression der Infektion abgeschätzt werden

Für einige Wirkstoffe, die in der HIV Therapie eingesetzt werden, können pharmakogenetische Analysen wertvoll sein:

Mehr Informationen zu Fragen von Medikamenten Interaktionen bei einer HIV Therapie finden Sie im Institut für interdisziplinäre Medizin:

www.ifi-interaktions-hotline.de

Pharmakogenetik in der Onkologie 

Die Therapie einer Tumorerkrankung erfordert in der Regel eine zeitnahe medikamentöse Intervention. In diesem Zusammenhang ist das Auftreten einer Arzneimittelnebenwirkung besonders unerwünscht, da der zeitliche Rahmen einer erfolgreichen Therapie oft begrenzt ist. Es besteht daher das Ziel, rechtzeitig erkennbare genetisch bedingte Nebenwirkungen zu vermeiden.

• Therapie mit Tamoxifen
• Therapie mit Azathioprin, Mercaptopurin
• Therapie mit Irinotecan
• Therapie mit Methotrexat
• Therapie mit 5-Fluorouracil
• Therapie mit Cyclophosphamid

Pharmakogenetik bei psychiatrischen Erkrankungen 

Serotonin ist ein Neurotransmitter, der in den Zellen des Darms als auch in den Nerven- und Gehirnzellen eine wichtige Rolle spielt. In einer Hirnanhangsdrüse (Epiphyse) entsteht aus der Vorläufersubstanz Tryptophan der Neurotransmitter Serotonin, aus dem in der Nacht das Hormon Melatonin gebildet wird

Ziel einer Therapie unter Einsatz von Psychopharmaka (z.B. trizyklische Antidepressiva oder selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI)) ist u. a. die Beeinflussung der Serotoninkonzentration zwischen den Nervenzellen. Die meisten SSRI und trizyklischen Antidepressiva werden unter Beteiligung der CYP2D6 Enzyme und teilweise auch CYP2C19 Enzyme metabolisiert. Ob und inwieweit es zu einem erfolgreichen Therapieansprechen kommt, hängt u.a. vom Serotoninrezeptor (SLC6A4), den Tryptophan Hydroxylasen (TPH1 und TPH2) und für einige SSRI auch vom Genotyp der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) ab.

Für einige Psychopharmaka haben bereits 2004 Kirchheiner et al. einen Algorithmus entwickelt, nachdem in Abhängigkeit vom CYP2D6 Phänotyp die Dosierung angepasst werden sollte. Die dargestellten Informationen erlauben nicht die Dosierung während einer Therapie ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt zu ändern

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004; 9:442-73.

Statintherapie 

Statine sind Medikamente, die eine lipidsenkende Eigenschaft haben. Sie gelten im allgemeinen als sichere Substanzklasse, vorausgesetzt es liegen keine Einflüsse vor, die das Risiko einer Statin-bedingten Toxizität erhöhen. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Cholesterinsynthese ist das Enzym 3‑Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase. Die Cholesterinsynthese ist in erster Linie von der individuellen Syntheseleistung abhängig und erst in zweiter Linie von der Ernährung. Das Therapieansprechen ist in wesentlichen Teilen von genetischen Faktoren abhängig.

Neben dem Vorliegen einer Sequenzvariante im SLCO1B1 Gen können weitere Faktoren eine Statintherapie ungünstig beeinflussen. Folgende Indikationen gelten für eine SLCO1B1 Analyse:

• Muskelbeschwerden unter Statintherapie mit/ohne Erhöhung der Creatin-Kinase,
• gleichzeitige Behandlung mit Cytochrom P450 3A4/5-abhängigen Statinen (Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin und Fluvastatin) und Medikamenten, die dieses Enzymsytem inhibieren/induzieren,
• vor Beginn einer Behandlung mit Statinen in hoher Dosierung,
• bei erhöhtem Myopathierisiko (fortgeschrittenes Alter, niedriger Body-Mass-Index, intensive sportliche Aktivität).

Therapie der Multiplen Sklerose - Siponimod 

Zur Therapie der sekundären progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) steht seit Ende 2019 ein neuer Wirkstoff zur Verfügung. Der Wirkstoff Siponimod (Handelsname Mayzent) ist ein selektives Immunsuppressivum, das als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator (S1P) den Übertritt von Lymphozyten aus den Lymphknoten ins Blut und zentrale Nervensystem verhindert und damit selektiv immunsuppressiv wirkt. Siponimod wurde im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (Expand-Studie) an 1.651 Patienten untersucht. Die Behinderungsprogression wurde über den EDSS-Wert (Expanded Disability Status Scale) gemessen und war unter der Therapie mit Siponimod signifikant reduziert. Eine zentrale pharmakodynamische Wirkung von Siponimod ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert. Dies erhöht das Infektionsrisiko insbesondere in den ersten Wochen der Einnahme bis ca. vier Wochen nach Beendigung der Therapie

Siponimod wird vorwiegend durch die Leberenzyme Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Beim Menschen sind zwei häufige Allele bekannt (CYP2C9*2 und CYP2C9*3), die Einfluss auf die CYP2C9-Aktivität haben. Träger der homozygoten Variante CYP2C9*3/*3 dürfen kein Siponimod erhalten, da mit diesem Genotyp deutlich erhöhte Plasmaspiegel des Wirkstoffs erreicht werden. Träger der Genotypen CYP2C9*1/*3 und CYP2C9*2/*3 bekommen eine reduzierte Dosierung. Patienten mit allen weiteren Genotypen (CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2 oder CYP2C9*2/*2) werden mit der höheren Dosierung behandelt. Es sollte bedacht werden, dass die gleichzeitige Gabe starker CYP2C9-Induktoren bzw. ‑Inhibitoren Einfluss auf den Siponimod Plasmaspiegel hat

Vor Beginn der Therapie ist eine CYP2C9-Genotypisierung vorgeschrieben. Die Abrechnung für gesetzlich versicherte Patienten erfolgt für die nächsten zwei Jahre extrabudgetär über die EBM-Ziffer 32866. Weitere Informationen zum CYP2C9-Gen finden sie auch hier. 

Literatur

Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, Vermersch P, Arnold DL, Arnould S, Scherz T, Wolf C, Wallström E, Dahlke F; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind durch rezidivierende Krankheitsschübe gekennzeichnet. Im Gegensatz zu anderen Darmerkrankungen treten chronisch-entzündliche Darmerkrankungen ohne einen erkennbaren Grund (z.B. Nahrungsmittelunverträglichkeiten, virale oder bakterielle Infektionen) auf. Die häufigsten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Die Zahl der Betroffenen nimmt ständig zu.

In der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen wird die Beteiligung genetischer Faktoren beschrieben. Sequenzvarianten der Gene NOD2, IL23R und ATG16L1 sind die am besten untersuchten Gene, die im Zusammenhang mit einer genetischen Disposition zur chronisch-entzündlichen Darmerkrankung beschrieben werden.

 In der Therapie kommen u.a. Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin (siehe TPMT), Methotrexat (siehe MTHFR), antibiotisch wirksame Substanzen wie Sulfonamide (siehe NAT2) sowie TNF-α Blocker wie Infliximab und Adalimumab (siehe TNF-α) zum Einsatz.

Familiärer Brust- und Eierstockkrebs 

Etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome haben eine erbliche Ursache. Das reguläre Früherkennungsprogramm ist für diese Gruppe der Tumorerkrankungen nicht ausreichend. Träger(innen) einer Mutation in den Genen BRCA1 und/oder BRCA2 haben ein hohes Erkrankungsrisiko. Als Risikopersonen werden sowohl erkrankte als auch gesunde Personen angesehen, in deren Familien ein Verdacht für ein erbliches Brust- und/oder Eierstockkarzinom besteht.

Eine molekulargenetische Analyse der Gene BRCA1 und BRCA2 kommt in Betracht, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:

• Familien, mit mindestens zwei an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom Erkrankten, davon eine unter 50 Jahren,
• Familien, mit einer an einseitigem Mammakarzinom im Alter von 30 Jahren oder früher Erkrankten,
• Familien, mit einer an beidseitigem Mammakarzinom im Alter von 40 Jahren oder früher Erkrankten,
• Familien, mit einer an einem Ovarialkarzinom im Alter von 40 Jahren oder früher Erkrankten,
• Familien, mit einer an Mamma- und Ovarialkarzinom Erkrankten unabhängig vom Alter,
• Familien, mit einem männlichen an Mammakarzinom Erkrankten.

Für betroffene Risikopersonen mit Verdacht auf ein erbliches Mamma- oder Ovarialkarzinom (Gesunde als auch Erkrankte) findet eine nicht-direktive multidisziplinäre Beratung (gynäkologische, humangenetische und psychoonkologische Beratung) nach den Richtlinien der Bundesärztekammer statt. Die Untersuchung der Gene BRCA1 und BRCA2 werden gemäß GenDG (Gendiagnostikgesetz) ausschließlich nur nach Durchführung einer genetischen Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik durchgeführt.

Hilfreiche Links:

BRCA Netzwerk e. V.
www.brca-netzwerk.de

mamazone e.V.
www.mamazone.de

Genetische Disposition bei Harnblasenkrebs 

Wie die meisten Krebserkrankungen ist auch der Harnblasenkrebs auf multifaktorielle Ursachen zurückzuführen. Neben dem Rauchen (drei- bis vierfache Risikoerhöhung) ist die genetische Vulnerabilität eine wichtige Komponente in der Tumorgenese des Harnblasenkarzinoms. Es ist der zweithäufigste Urogenitaltumor und kann durch Exposition mit Chemikalien wie Dieselabgase, aromatische Amine, Benzidine, Naphthylamin induziert werden.

Menschen, die sog. langsame Acetylierer sind, bauen die genannten Chemikalien nur langsam ab und scheiden diese sowie deren Stoffwechselprodukte nur langsam aus. Dadurch ist das Harnblasenkrebsrisiko genetisch bedingt erhöht. Die genetische Analyse der Varianten des N-Acetyltransferase 2 (NAT2) Gens trägt zur Objektivierung der Krankheitsursache bei. Auch Träger der Gendeletion der Glutathion S-Transferase M1 (GSTM1) sind mit einem signifikant erhöhten Risiko für ein Harnblasenkarzinom assoziiert.

Berufe aus der Chemie-, Stahl-, Lederindustrie, Gummiverarbeitung sowie Lackierer, Automechaniker und Zahntechniker sind mit einem erhöhten Risiko für ein Harnblasenkarzinom assoziiert. Bereits seit 1925 ist das Harnblasenkarzinom in der Berufskrankheitenverordnung erwähnt.

McGrath M, Michaud D, De Vivo I. Polymorphisms in GSTT1, GSTM1, NAT1 and NAT2 genes and bladder cancer risk in men and women. BMC Cancer. 2006; 6:239.

García-Closas M, Malats N, Silverman D, Dosemeci M, Kogevinas M, Hein DW, Tardón A, Serra C, Carrato A, García-Closas R, Lloreta J, Castaño-Vinyals G, Yeager M, Welch R, Chanock S, Chatterjee N, Wacholder S, Samanic C, Torà M, Fernández F, Real FX, Rothman N. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet. 2005; 366:649-59.

HNPCC (Hereditäres kolorektales Karzinom, Lynch-Syndrom) 

Bei HNPCC handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine kolorektale Krebsmanifestation, besonders in jüngeren Jahren (Durchschnittsalter der Erkrankung mit 45 Jahren) (Lynch and De la Chapelle, 2003). HNPCC unterscheidet sich im Gegensatz zur familiären adenomatösen Polyposis, dass hier keine Polypen auftreten und aufgrund fehlender eindeutig phänotypischer Merkmale damit schwerer zu diagnostizieren ist (Lynch and De la Chapelle, 2003). Tumore treten nicht nur im Kolorektum auf, sondern können auch das Endometrium, die Ovarien, den Dünndarm und Magen, bis hin zu den ableitenden Harnwegen, die Haut oder das hepatobiliäre System betreffen (Rahner et al., 2007). Insgesamt sind 2 bis 5% der vorkommenden kolorektalen Karzinome auf HNPCC zurückzuführen, und damit ist HNPCC die häufigste Form der vererbbaren kolorektalen Krebserkrankungen (Goecke et al., 2006).

Auslöser der Krebsentstehung sind Keimbahnmutationen in DNA Mismatch-Reparaturgenen (Rahner et al., 2007). Während der DNA-Replikation kommt es oft zum Einbau falscher Basen. Dies tritt besonders häufig in sogenannten Mikrosatelliten auf. Dabei handelt es sich um kurze, sich wiederholende Abschnitte in der DNA. Die fehlerhaften Basen werden im Normalfall durch die Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 korrigiert. Weisen diese Gene jedoch an bestimmten Positionen Veränderungen auf, kann die neu gebildete DNA nicht repariert werden und es häufen sich Mutationen an. Dabei kommt es zu Längenunterschieden innerhalb der sich wiederholenden Sequenzen, auch als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet (Lynch and De la Chapelle, 2003). Mikrosatelliteninstabilität wird in nahezu allen HNPCC Tumoren gefunden und ist damit ein typisches Merkmal (Aaltonen et al., 1994). Nicht jeder Anlageträger erkrankt auch zwangsläufig an Krebs, jedoch besteht ein 60- bis 80-prozentiges Risiko einen Tumor zu entwickeln (Goecke et al., 2006).

Literatur:

Aaltonen, L. A., Peltomäki, P., Mecklin, J.-P., Järvinen, H., Jass, J. R., Green, J. S., Lynch, H. T., Watson, P., Tallqvist, G. and Juhola, M. (1994) ‘Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients’, Cancer research. AACR, 54(7), pp. 1645–1648.

Goecke, T., Schulmann, K., Engel, C., Holinski-Feder, E., Pagenstecher, C., Schackert, H. K., Kloor, M., Kunstmann, E., Vogelsang, H. and Keller, G. (2006) ‘Genotype-phenotype comparison of German MLH1 and MSH2 mutation carriers clinically affected with Lynch syndrome: a report by the German HNPCC Consortium’, Journal of clinical oncology. American Society of Clinical Oncology, 24(26), pp. 4285–4292

Lynch, H. T. and De la Chapelle, A. (2003) ‘Hereditary colorectal cancer’, New England Journal of Medicine. Mass Medical Soc, 348(10), pp. 919–932.

Rahner, N., Friedrichs, N., Wehner, M., Steinke, V., Aretz, S., Friedl, W., Buettner, R., Mangold, E., Propping, P. and Walldorf, C. (2007) ‘Nine novel pathogenic germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 in families with Lynch syndrome’, Acta oncologica. Taylor & Francis, 46(6), pp. 763–769.

Genetische Disposition bei Parodontitis 

Interleukine stimulieren die Aktivität von Osteoklasten und haben eine knochenresorbierende Wirkung. Interleukine sind Mediatoren des Immunsystems und mit verschiedenen chronischen Entzündungen assoziiert. Im Zusammenhang mit der chronischen und aggressiven Parodontitis werden Sequenzvariationen der Interleukine in zahlreichen Studien beschrieben.

Neueste Untersuchungen zeigen, dass auch das Risiko für den Verlust eines Zahntitanimplantates auf genetischen Ursachen beruht. Mit Hilfe der Bestimmung von Sequenzvarianten in den Genen IL1A, IL1B, IL1RN und TNFα lässt sich das Zahntitanimplantatverlustrisiko besser einschätzen.

Sequenzvarianten in folgenden Genen sind mit einem erhöhten Risiko chronisch-entzündlicher Zahnerkrankungen assoziiert:

Interleukin 1 alpha (IL1A)
Interleukin 1 beta (IL1B)
Interleukin 1 Rezeptor Antagonist (IL1RN)
Interleukin 6 (IL6)
Interleukin 10 (IL10)
Tumornekrosefaktor alpha (TNFA). 

Die Durchführung einer molekulargenetischen Untersuchung zur differentialdiagnostisch-genetischen Beurteilung einer Parodontitis ist eine Selbstzahlerleistung und wird mit dem Selbstzahlerauftrag angefordert.

Anforderungsbogen für genetisch bedingte Parodontitis

Jacobi-Gresser E, Huesker K, Schütt S. Genetic and immunological markers predict titanium implant failure: a retrospective study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013; 42:537-43.

Wagner J, Kaminski WE, Aslanidis C, Moder D, Hiller KA, Christgau M, Schmitz G, Schmalz G. Prevalence of OPG and IL-1 gene polymorphisms in chronic periodontitis. J Clin Periodontol. 2007; 34:823-7.

Havemose-Poulsen A, Sørensen LK, Bendtzen K, Holmstrup P. Polymorphisms within the IL-1 gene cluster: effects on cytokine profiles in peripheral blood and whole blood cell cultures of patients with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J Periodontol. 2007; 78:475-92.

Laine ML, Leonhardt A, Roos-Jansåker AM, Peña AS, van Winkelhoff AJ, Winkel EG, Renvert S. IL-1RN gene polymorphism is associated with peri-implantitis. Clin Oral Implants Res. 2006; 17:380-5

Genetische Disposition bei MCS/CFS/Fibromyalgie 

Die Symptome einer MCS (multiple Chemikaliensensitivität), eines CFS („chronic fatigue syndrome“) und/oder Fibromyalgie sind Teil eines komplexen Beschwerdebildes, das auch aus genetischer Sicht nur schwer zu erfassen ist. Inwieweit genetische Faktoren eine ursächliche Rolle spielen, wird in der internationalen Literatur kontrovers diskutiert.

Es gibt eine zunehmende Zahl von Untersuchungen, die zeigen, dass der Dopamin- und Serotoninstoffwechsel an den Symptomen dieser Krankheitsbilder beteiligt ist. In Studien mit Fibromyalgie- und CFS-Patienten wurde gezeigt, dass Träger von Sequenzvarianten in den Genen der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und/oder des Serotonintransporters (SLC6A4) signifikant häufiger an Symptomen dieser Krankheiten leiden. Ebenso konnte gezeigt werden, dass sog. Phase II Enzyme (GSTM1, GSTP1, GSTT1, NAT2, UGT1A1) die Chemikalienempfindlichkeit erhöhen.

Häufig treten klinische Symptome eines chronischen Erschöpfungssyndroms nach einem (grippalen) Infekt auf, weswegen eine Beteilung des Mannose-bindenden Lektins (MBL2) an der Disposition zum CFS vermutet wird

Cohen H, Neumann L, Glazer Y, Ebstein RP, Buskila D. The relationship between a common catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism val(158) met and fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27:51-6

Goertzel BN, Pennachin C, de Souza Coelho L, Gurbaxani B, Maloney EM, Jones JF. Combinations of single nucleotide polymorphisms in neuroendocrine effector and receptor genes predict chronic fatigue syndrome. Pharmacogenomics. 2006; 7:475-83

Schnakenberg E, Fabig KR, Stanulla M, Strobl N, Lustig M, Fabig N, Schloot W. A cross-sectional study of self-reported chemical-related sensitivity is associated with gene variants of drug-metabolizing enzymes. Environ Health. 2007; 10, 6:6.

Genetische Disposition bei Morbus Wilson 

Bei der Morbus Wilson Krankheit handelt es sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung deren Erkrankungsgipfel in den ersten drei Lebensdekaden liegt. Eine unzureichende bzw. fehlende Kupferausscheidung aufgrund von Mutationen im ATP7B Gen führt zu einer Kupferanreicherung insbesondere in der Leber aber auch in der Niere, der Hornhaut des Auges und im Gehirn. Die Prävalenz liegt zwischen 1:30.000 und 1:100.000

Die Symptomatik der Morbus Wilson Erkrankung ist heterogen; im Wesentlichen lässt sie sich in neurologische und hepatologische Symptome unterteilen. Erhöhte Leberwerte, eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin (>100 µg/Tag) insbesondere nach Gabe von Kupfer-Chelatbildnern (>1000 µg/Tag) und psychiatrische Auffälligkeiten sind wegweisende Symptome des Morbus Wilson. Therapeutisch steht neben einer diätetischen Kontrolle der Kupferaufnahme Penicillamin, Trientine, Zink und Ammonium Tetrathiomolybdat zur Verfügung

Indikationen für eine genetische Analyse des ATP7B Gens sind:

- unklare Leberfunktionsstörungen
- erniedrigtes Coeruloplasmin im Serum (<20 mg/dl)
- Kayser-Fleischer-Kornealring
- neurologische / psychiatrische Auffälligkeiten
- erhöhte Leberenzyme und erhöhte INR
- familiäre Häufung von Morbus Wilson
- erhöhtes Kupfer im 24h-Sammelurin (>100 µg/Tag)
- stark erhöhtes Kupfer im 24h-Sammelurin nach Gabe von D-Penicillamin

(>1000 µg/Tag)

Hilfreicher Link:
http://www.morbus-wilson.de/

Genetische Disposition bei neurodegenerativen Erkrankungen 

In der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen wirken erbliche Faktoren, Alterungsprozesse des Gehirns und Umwelteinflüsse zusammen. In Familien mit einer Alzheimer Krankheit ist das Erkrankungsrisiko erhöht, was eine genetische Beteiligung in der Krankheitsentstehung nahelegt.

Familiäre Fälle (5-10% der Alzheimer Erkrankungen) werden mit genetischen Varianten drei verschiedener Alzheimer Gene assoziiert (Amyloid Precursor Protein, Presenilin 1, Presenilin 2). Patienten mit Mutationen in einem dieser drei Gene erkranken in der Regel unter 60 Jahren. Das Erkrankungsalter ist bei Mutationen im Amyloid-Vorläufer-Gen besonders niedrig (um das 40. Lebensjahr), bei Presenilin-2-Mutationen kann es in manchen Fällen auch jenseits des 70. Lebensjahres liegen

In 90 bis 95% der Fälle tritt die Alzheimer Erkrankung jedoch sporadisch auf. Anhand von Assoziationsstudien sind ca. 300 Gene bekannt, die an der Disposition zur Alzheimer-Erkrankung beteiligt sind. Dazu zählen u. a. Suszeptibilitätsgene, die Menschen für die Alzheimer-Erkrankung empfindlich machen, insbesondere dann, wenn die Betroffenen im Berufs- und/ oder Alltagsleben eine Exposition mit Chemikalien, Metallen und/oder anderen Schadstoffen haben bzw. hatten

Aus klinisch-genetischen Studien geht hervor, dass Glutathion S-Transferasen (GST), insbesondere das Gen GSTP1, die Katechol O-Methyltransferase (COMT) und das Apolipoprotein E (ApoE) ursächlich an sporadischen Formen neurodegenerativer Krankheiten (Alzheimer, Parkinson) beteiligt sind. Das Vorliegen von Sequenzvarianten in diesen Genen führt nicht zwingend zum Ausbruch einer neurodegenerativen Erkrankung, kann jedoch das Krankheitsrisiko erhöhen, insbesondere dann, wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig einwirken. Die Analyse der Sequenzvarianten kann zur differentialdiagnostischen Bestimmung herangezogen werden. 

Bernardini S, Bellincampi L, Ballerini S, Federici G, Iori R, Trequattrini A, Ciappi F, Baldinetti F, Bossù P, Caltagirone C, Spalletta G. Glutathione S-transferase P1 *C allelic variant increases susceptibility for late-onset Alzheimer disease: association study and relationship with apolipoprotein E epsilon4 allele. Clin Chem. 2005; 51:944-51

Spalletta G, Bernardini S, Bellincampi L, Federici G, Trequattrini A, Ciappi F, Bria P, Caltagirone C, Bossù P. Glutathione S-transferase P1 and T1 gene polymorphisms predict longitudinal course and age at onset of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2007; 15:879-87

Pinhel MA, Nakazone MA, Cação JC, Piteri RC, Dantas RT, Godoy MF, Godoy MR, Tognola WA, Conforti-Froes ND, Souza D. Glutathione S-transferase variants increase susceptibility for late-onset Alzheimer's disease: association study and relationship with apolipoprotein E epsilon4 allele. Clin Chem Lab Med. 2008; 46:439-45.

Genin E, Hannequin D, Wallon D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Bullido MJ, Engelborghs S, De Deyn P, Berr C, Pasquier F, Dubois B, Tognoni G, Fiévet N, Brouwers N, Bettens K, Arosio B, Coto E, Del Zompo M, Mateo I, Epelbaum J, Frank-Garcia A, Helisalmi S, Porcellini E, Pilotto A, Forti P, Ferri R, Scarpini E, Siciliano G, Solfrizzi V, Sorbi S, Spalletta G, Valdivieso F, Vepsäläinen S, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Hanon O, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Licastro F, Soininen H, Dartigues JF, Kamboh MI, Van Broeckhoven C, Lambert JC, Amouyel P, Campion D. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Mol Psychiatry. 2011 May 10. [Epub ahead of print

Martínez MF, Martín XE, Alcelay LG, Flores JC, Valiente JM, Juanbeltz BI, Beldarraín MA, López JM, Gonzalez-Fernández MC, Salazar AM, Gandarias RB, Borda SI, Marqués NO, Amillano MB, Zabaleta MC, de Pancorbo MM. The COMT Val158 Met polymorphism as an associated risk factor for Alzheimer disease and mild cognitive impairment in APOE 4 carriers. BMC Neurosci. 2009; 10:125.

Porphyrie 

Als Porphyrien werden Krankheiten bezeichnet, die mit einer Störung des purpurfarbenen Porphyrins einhergehen (πορφύρα, griechisch porphyra = purpur). Porphyrine sind die häufigsten Farbstoffe im Tier- und Pflanzenreich und spielen im menschlichen Stoffwechsel als Bestandteil im Hämoglobin, Myoglobin, Cobalamin und den meisten Cytochromen eine zentrale Rolle. Die meisten Porphyrine enthalten ein zentrales Metallion (z. B. Eisen, Magnesium, Kobalt oder Nickel), das wichtige Funktionen bei der Sauerstoffspeicherung (Hämoglobin und Myoglobin), dem Elektronen- und Energietransfer (Cytochrome und Chlorophyll) sowie der Katalyse biochemischer Reaktionen (Vitamin B 12 und Cytochrom P450) ausübt

Die Biosynthese des Häms ist grundsätzlich in allen Körperzellen möglich, da Häm als Cofaktor von Cytochromen, Peroxidasen und Katalasen ubiquitär benötigt wird. Der Großteil an Häm (80 bis 90 %) wird in den Erythroblasten des Knochenmarks sowie den Reticulocyten gebildet, ein geringerer Teil von etwa 15 % auch in den Hepatozyten. Häm und andere Porphyrine entstehen in einem mehrstufigen Prozess aus Glycin und Succinyl-CoA. Die Biosynthese besteht aus acht enzymatischen Schritten (s. Abbildung) und beginnt und endet im Mitochondrium, während vier Zwischen­schritte im Zytosol stattfinden. Angeborene oder erworbene Defekte an einzelnen Enzymen führen zu einer Akkumulation von Porphyrinvorläufern (oder Zwischenprodukten in der Hämsynthese). Erworbene Porphyrien können durch Hemmung der Enzyme der Hämbiosynthese entstehen.

Die meisten Porphyrien werden durch angeborene Enzymdefekte in der Häm-Biosynthese verursacht. Die Defekte führen zu einer Akkumulation von Intermediärprodukten im Gewebe, die eine abdominale, neurologische und/oder kutane Symptomatik hervorrufen können. Es wird weiterhin zwischen akuten und nicht-akuten Porphyrien unterschieden. Porphyrien sind seltene Krankheiten (1:2000). Zu den akuten Porphyrien zählen die Doss-Porphyrie, akut intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata. Zur Beurteilung von Erkrankungen des Porphyrinstoffwechsels ist neben der Bestimmung von Porphobilinogen (PBG) und Aminolävulinsäure (ALS) die gleichzeitige Auftrennung der Porphyrine im Sammelurin sinnvoll. 

Mutationen in den Genen ALAD, CPOX, HMBS und PPOX führen zu Symptomen einer akuten Porphyrie. Dazu zählen u.a. kolikartige Bauchschmerzen, Erbrechen, Obstipation und/oder neurologische Beschwerden; eine kutane Symptomatik ist eher selten. Häufig sind Medikamente, chemische Fremdstoffe, hormonelle Veränderungen und/oder das Fasten Auslöser der Symptomatik einer Porphyrie. Folgende Medikamente zählen auch zu den Auslösern einer Porphyrie: Danazol, Chloramphenicol, Cotrimoxazol, Dapson, Erythromycin, Nalidixinsäure, Sulfonamide, Carbamazepin, Ethosuximid, Mesuximid, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Aminoglutethimid, Clonidin, Dihydralazin, Methyldopa, Griseofulvin, Ketoconazol Progesteron, Clemastin, Dimenhydrinat, Barbiturate, Etomidat, Ergotaminderivate, Methysergid, Orphenadrin, Metamizol, Phenylbutazon, Tolbutamid und Pyrazinamid.

Bei den nicht-akuten Porphyrien steht eine Hautsymptomatik im Vordergrund der Beschwerden. Die Einlagerung von Zwischenprodukten der Hämsynthese in der Haut führt zu einer deutlich erhöhten Lichtempfindlichkeit mit Blasenbildung bis hin zu schweren Verbrennungen.

Genetische Disposition bei rezidivierenden Infekten 

Das Komplementsystem des Menschen ist ein System aus Plasmaproteinen, das der Abwehr von viralen und/ oder bakteriellen Erregern dient.

Neben dem klassischen und alternativen Weg der immunologischen Antwort, existiert der sogenannte Lektin-Weg. Er ermöglicht die Erkennung pathogener Erreger anhand der Oberflächenstruktur des Erregers und leitet die Phagozytose ein. Funktioniert dieser Weg der Immunantwort nicht, sind rezidivierende Infekte eine typische Symptomatik.

Erhöhte Infektanfälligkeit, rezidivierende Candidosen, Diarrhoen sind typische Kennzeichen eines MBL-Mangels. Ein MBL-Plasmaspiegel <50 ng/ml weist auf einen genetisch bedingten MBL-Mangel hin. Mit Hilfe einer einfachen genetischen Untersuchung können Sequenzvarianten des Gens Mannose bindendes Lektin (MBL2) bestimmt werden.

Crosdale DJ, Ollier WE, Thomson W, Dyer PA, Jensenious J, Johnson RW, Poulton KV. Mannose binding lectin (MBL) genotype distributions with relation to serum levels in UK Caucasoids. Eur J Immunogenet. 2000; 27:111-7.

BDNF

BRCA1 und BRCA2

Brustkrebs, erblich

Butyrylcholinesterase (BCHE)

Carboxylesterase (CES1)
CASR (Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie)

Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

Chemokinrezeptor (CCR5)

Cobalamin (TCN2)

Collagen 1A1 (COL1A1)

Coproporphyrin-Oxidase (CPOX)

Cystathionin-Beta-Synthase (CBS)

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2)

Cytochrom P450 1B1 (CYP1B1)

Cytochrom P450 2A6 (CYP2A6)

Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6)

Cytochrom P450 2C8 (CYP2C8)

Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9)
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6)

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Cytochrom P450 3A5 (CYP3A5)

Cytochrom P450 11B1 (CYP11B1)

Cytochrom P450 11B2 (CYP11B2)
Cytochrom P450 19A1 (CYP19A1)

Cytochrom P450 21A2 (CYP21A2)

Darmkrebs, erblich (HNPCC)

DBP (Vitamin D-bindendes Protein)

Diaminoxidase (DAO)

Endotheliale NO-Synthase

Faktor II

Faktor V

FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis)

Ferrochelatase (FECH)

Fruktoseintoleranz, erblich (ALDOB)

G6PD (Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase)

Glukokortikoidrezeptor (NR3C1)

Glukosetransporter (GLUT2)

Glutamat-Dehydrogenase 1

Glutamat-Dehydrogenase 2

Glutathionperoxidase 1 (GPX1)

Glutathion S-Transferase M1 (GSTM1)

Glutathion S-Transferase P1 (GSTP1)

Glutathion S-Transferase T1 (GSTT1)

Histamin-N-Methyltransferase (HNMT)

HLA-B27

HLA-B5701

HLA-DQ

HNPCC

Hydroxymethylbilan-Synthase (HMBS)

Interferon gamma (IFNG)

Interleukin 1A (IL1A)

Interleukin 1B (IL1B)

Interleukin 1 Rezeptor Antagonist (IL1RN)

Interleukin 6 (IL6)

Interleukin 10 (IL10)

Interleukin 23 Rezeptor (IL23R)

Interleukin 28B (IL28B)

IP-10 (IFNG-induziertes Protein 10)

Laktatdehydrogenasen (LDHA1, LDHA2)

Laktoseintoleranz (LCT)

LDLR

LIPC (Hepatische Lipase)

Lithium non-responder

Mannose-bindendes Lektin (MBL2)
Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) 
Mikrosomale Epoxidhydrolase (MEH)
Monoaminoxidase A (MAOA)
Multi-Drug-Resistance (MDR1)
Myeloperoxidase (MPO)

N-Acetyltransferase 2 (NAT2)

Narkolepsie

NADPH-Chinonoxidoreduktase (NQO1)

NOD2 (Nukleotid-bindende Oligomerisations-Domäne)

NOS2 (induzierbare NO-Synthase, iNOS)

NOS3 (endotheliale NO-Synthase, eNOS)

NR3C1 (Glukokortikoidrezeptor)

PAI-1 (Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1)

Paraoxonase (PON1)

PCSK9

Porphyrie

Protoporphyrinogen-Oxidase (PPOX)

Pyruvatdehydrogenase (PDHA1)

Serotonintransporter (SLC6A4)

SLC30A2

SLC30A8

SLC39A4

SLCO1B1

SNCA

Sulfotransferase 1A1 (SULT1A1)

Superoxiddismutase (SOD2)

TCN2 (Transcobalamin 2)

Thiopurin S-Methyltransferase (TPMT)

Transcobalamin 2 (TCN2)

Tryptophanhydroxylasen (TPH1 und TPH2)

Tumornekrosefaktor (TNFA)

Tumornekrosefaktor-Rezeptor Typ 1

UDP-Glukuronosyltransferase (UGT1A1)

Uroporphyrinogen-III-Synthase (UROS)

Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD)

Vitamin B12 (Cobalamin)

Vitamin D-bindendes Protein (DBP)

Vitamin D-Rezeptor (VDR)

Zinkmangel, hereditär (SLC30A2, SLC30A8, SLC39A4)

Zöliakie