IPgD Institut für Pharmakogenetik und genetische Disposition

Genetische Analysen zur Therapieoptimierung

Das Institut für Pharmakogenetik und genetische Disposition (IPgD) bietet Analysen für die medizinische Diagnostik an. Neben humangenetischen Analysen bieten wir genetische Untersuchungen an, die der Optimierung medikamentöser Therapien dienen.

Qualität 

Im Institut für Pharmakogenetik werden vom Probeneingang bis zur Befundung alle Prozesse nach den Qualitätsrichtlinien der ISO 15189 für medizinische Laboratorien durchgeführt. Alle Tätigkeiten werden von qualifiziertem Fachpersonal unter Beachtung gesetzlicher und normativer Anforderungen erbracht. Dies beinhaltet u. a. neben internen die regelmäßige Durchführung externer Qualitätskontrollen, wie sie nach den Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (Rilibäk) vorgesehen sind. Das IPgD nimmt seit vielen Jahren regelmäßig und erfolgreich an Ringversuchen folgender Anbeiter teil:

  • Instand e. V., 
  • Referenzinstitut für Bioanalytik (RfB) sowie 
  • European Molecular Genetics Quality Network (emqn) 

Von Ringversuchsanbietern nicht angebotene Parameter werden mit anderen Laboratorien verglichen. Falls Sie Fragen haben oder Kopien wünschen, können Sie uns unter der E-Mail-Adresse qm[at]ipgd-labore[Punkt]de eine E-Mail schicken.

Leistungsspektrum

Wenn Sie uns beauftragen möchten, finden Sie unter Leistung anfordern die dafür erforderlichen Informationen. Wenn Sie Fragen zu unseren Untersuchungen haben, wenden Sie sich gerne an uns! Wir freuen uns auf Ihre Kontaktaufnahme.

  • Pharmakogenetik

  • Genetische Disposition

  • Klinische Studien

  • ANALYSEN A - Z

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können genetische Ursachen haben. Obwohl Medikamente während der Entwicklung und Zulassung sorgfältig geprüft und von vielen Menschen bei normaler Dosierung gut vertragen werden, kommt es vor, dass Nebenwirkungen auftreten.

Genetische Untersuchungen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme können Sinn machen, wenn

  • unerwünschte Arzneimittelwirkungen wiederholt auftreten,
  • die Wirkung eines Medikamentes ausbleibt,
  • die Therapie übermäßig anspricht und
  • ggf. weitere Familienmitglieder davon betroffen sind.

Die Informationen über Medikamente, deren Wirkstoffe und ggf. Dosierungen auf den folgenden Seiten berechtigen nicht zu einer Änderung einer Therapie bzw. deren Dosierung. Bitte nehmen Sie Kontakt mit dem behandelnden Arzt auf.

Antikoagulative Therapie

Pharmakogenetik in der antikoagulativen Therapie 

Die Gabe gerinnungshemmender Wirkstoffe zur Therapie und Prävention von Thrombosen ist ein weit verbreitetes Einsatzgebiet von Antikoagulanzien. Bei Antikoagulanzien aus der Wirkstoffgruppe der sog. Cumarine (Phenprocoumon und Warfarin) sowie Clopidogrel können angeborene genetische Varianten zu einem veränderten Therapieansprechen beitragen.

ADHS

Pharmakogenetik bei ADHS 

Wirkstoffe, die zur Therapie des Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätssyndroms (ADHS) eingesetzt werden, wie beispielsweise Methylphenidat und Atomoxetin, können zu einem unterschiedlichen Therapieansprechen führen. 

Der Wirkstoff Methylphenidat wird durch das Enzym Carboxylesterase 1 (CES1)metabolisiert. Träger einer genetischen Variante des CES1 Enzyms haben das Risiko höhere Methylphenidat Plasmaspiegel zu bilden. Dies kann eine Dosisreduktion erforderlich machen, um den therapeutischen Effekt zu verbessern.

Atomoxetin wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) zu 4-Hydroxyatomoxetin metabolisiert. Träger genetischer Varianten der CYP2D6Enzyme haben ein höheres Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Einnahme von Atomoxetin.

Außerdem wird eine genetische Variante der Katechol O-Methyltransferase (COMT)häufiger bei ADHS Kindern mit einem besseren Therapieansprechen beobachtet. Es wird angenommen, dass eine eingeschränkte Methylierung zu einem erhöhten Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex und somit besseren Therapieverlauf führt.

Kereszturi E, Tarnok Z, Bognar E, Lakatos K, Farkas L, Gadoros J, Sasvari-Szekely M, Nemoda Z. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with methylphenidate response in ADHD children. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:1431-5.

Biederman J, Kim JW, Doyle AE, Mick E, Fagerness J, Smoller JW, Faraone SV. Sexually dimorphic effects of four genes (COMT, SLC6A2, MAOA, SLC6A4) in genetic associations of ADHD: a preliminary study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:1511-8.

Hepatitis C

Pharmakogenetik bei Hepatitis C 

Weltweit leiden ca. 180 Millionen Menschen an einer Hepatitis C-Infektion. Die Therapie erfolgt über einen längeren Zeitraum mit PEG-Interferon und Ribavirin.

Interleukin 28B ist ein Zytokin, das eine Schlüsselrolle in der Abwehr pathogener Erreger spielt. Ähnlich wie andere Zytokine stellt IL28B eine wichtige Komponente des Immunsystems zur Abwehr von Virusinfektionen, insbesondere des Hepatitis C-Virus (HCV), dar. Eine individualisierte Therapiestrategie auf Basis der Sequenzvarianten ist bei dieser oftmals nebenwirkungsreichen und kostenintensiven Therapie von entscheidender Bedeutung.

Aparicio E, Parera M, Franco S, Pérez-Alvarez N, Tural C, Clotet B, Martínez MA. IL28B SNP rs8099917 is strongly associated with pegylated interferon-α and ribavirin therapy treatment failure in HCV/HIV-1 coinfected patients. PLoS One. 2010;5: e13771.

Afdhal NH, McHutchison JG, Zeuzem S, Mangia A, Pawlotsky JM, Murray JS, Shianna KV, Tanaka Y, Thomas DL, Booth DR, Goldstein DB; for the Pharmacogenetics and Hepatitis C Meeting Participants. Hepatitis C pharmacogenetics: State of the art in 2010. Hepatology. 2011;53:336-345. doi: 10.1002/hep.24052.

HIV

Die Infektion mit HIV führt zu einem Immundefekt und ist ein vielschichtiges Geschehen.

In der antiviralen Therapie sind Wechselwirkungen nicht selten. Die gleichzeitige Einnahme verschiedener Wirkstoffe erhöht das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen und/oder führt zu einem unzureichenden Therapieansprechen. Durch Interaktionen während des Wirkstofftransportes mit dem P-Glykoprotein (Synonym: MDR1) und der Metabolisierung durch Cytochrom P450 Enzyme sind pharmakokinetische und/oder pharmakogenetische Effekte möglich.

Proteaseinhibitoren (PI), Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) und Integrase- und Entry-Inhibitoren sind, neben anderen antiviralen Wirkstoffen, gängige Medikamente in der HIV Therapie, die metabolisiert werden

Die Bestimmung von Plasmaspiegeln sind eine Hilfe zum Therapiemonitoring. Darüber hinaus kann mit genetischen Analysen der zu erwartende Medikamenten Stoffwechsel besser abgeschätzt werden. Zusätzlich kann durch Bestimmung von Rezeptorgenen (APOBEC3B und CCR5) das Risiko einer Infektion bzw. die zu erwartende Progression der Infektion abgeschätzt werden

Für einige Wirkstoffe, die in der HIV Therapie eingesetzt werden, können pharmakogenetische Analysen wertvoll sein:

HLA-B5701CCR5CYP2B6CYP2C19CYP2D6UGT1A1
Abacavir
Maraviroc
EfavirenzNevirapin
Antidepressiva
Atazanavir




Didanosin




Indinavir




Lamivudin




Nevirapin
Stavudin

Mehr Informationen zu Fragen von Medikamenten Interaktionen bei einer HIV Therapie finden Sie im Institut für interdisziplinäre Medizin:

www.ifi-interaktions-hotline.de

Onkologie

Pharmakogenetik in der Onkologie 

Die Therapie einer Tumorerkrankung erfordert in der Regel eine zeitnahe medikamentöse Intervention. In diesem Zusammenhang ist das Auftreten einer Arzneimittelnebenwirkung besonders unerwünscht, da der zeitliche Rahmen einer erfolgreichen Therapie oft begrenzt ist. Es besteht daher das Ziel, rechtzeitig erkennbare genetisch bedingte Nebenwirkungen zu vermeiden.

Psychiatrische Erkrankungen

Pharmakogenetik bei psychiatrischen Erkrankungen 

Serotonin ist ein Neurotransmitter, der in den Zellen des Darms als auch in den Nerven- und Gehirnzellen eine wichtige Rolle spielt. In einer Hirnanhangsdrüse (Epiphyse) entsteht aus der Vorläufersubstanz Tryptophan der Neurotransmitter Serotonin, aus dem in der Nacht das Hormon Melatonin gebildet wird

Ziel einer Therapie unter Einsatz von Psychopharmaka (z.B. trizyklische Antidepressiva oder selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI)) ist u. a. die Beeinflussung der Serotoninkonzentration zwischen den Nervenzellen. Die meisten SSRI und trizyklischen Antidepressiva werden unter Beteiligung der CYP2D6 Enzyme und teilweise auch CYP2C19 Enzyme metabolisiert. Ob und inwieweit es zu einem erfolgreichen Therapieansprechen kommt, hängt u.a. vom Serotoninrezeptor (SLC6A4), den Tryptophan Hydroxylasen (TPH1 und TPH2) und für einige SSRI auch vom Genotyp der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) ab.

Für einige Psychopharmaka haben bereits 2004 Kirchheiner et al. einen Algorithmus entwickelt, nachdem in Abhängigkeit vom CYP2D6 Phänotyp die Dosierung angepasst werden sollte. Die dargestellten Informationen erlauben nicht die Dosierung während einer Therapie ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt zu ändern

 

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004; 9:442-73.

Statintherapie

Statintherapie 

Statine sind Medikamente, die eine lipidsenkende Eigenschaft haben. Sie gelten im allgemeinen als sichere Substanzklasse, vorausgesetzt es liegen keine Einflüsse vor, die das Risiko einer Statin-bedingten Toxizität erhöhen. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Cholesterinsynthese ist das Enzym 3‑Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase. Die Cholesterinsynthese ist in erster Linie von der individuellen Syntheseleistung abhängig und erst in zweiter Linie von der Ernährung. Das Therapieansprechen ist in wesentlichen Teilen von genetischen Faktoren abhängig.

Neben dem Vorliegen einer Sequenzvariante im SLCO1B1 Gen können weitere Faktoren eine Statintherapie ungünstig beeinflussen. Folgende Indikationen gelten für eine SLCO1B1 Analyse:

  • Muskelbeschwerden unter Statintherapie mit/ohne Erhöhung der Creatin-Kinase,
  • gleichzeitige Behandlung mit Cytochrom P450 3A4/5-abhängigen Statinen (Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin und Fluvastatin) und Medikamenten, die dieses Enzymsytem inhibieren/induzieren,
  • vor Beginn einer Behandlung mit Statinen in hoher Dosierung,
  • bei erhöhtem Myopathierisiko (fortgeschrittenes Alter, niedriger Body-Mass-Index, intensive sportliche Aktivität).

Therapie bei Multipler Sklerose

Therapie der Multiplen Sklerose - Siponimod 

Zur Therapie der sekundären progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) steht seit Ende 2019 ein neuer Wirkstoff zur Verfügung. Der Wirkstoff Siponimod (Handelsname Mayzent) ist ein selektives Immunsuppressivum, das als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator (S1P) den Übertritt von Lymphozyten aus den Lymphknoten ins Blut und zentrale Nervensystem verhindert und damit selektiv immunsuppressiv wirkt. Siponimod wurde im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (Expand-Studie) an 1.651 Patienten untersucht. Die Behinderungsprogression wurde über den EDSS-Wert (Expanded Disability Status Scale) gemessen und war unter der Therapie mit Siponimod signifikant reduziert. Eine zentrale pharmakodynamische Wirkung von Siponimod ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert. Dies erhöht das Infektionsrisiko insbesondere in den ersten Wochen der Einnahme bis ca. vier Wochen nach Beendigung der Therapie

Siponimod wird vorwiegend durch die Leberenzyme Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Beim Menschen sind zwei häufige Allele bekannt (CYP2C9*2 und CYP2C9*3), die Einfluss auf die CYP2C9-Aktivität haben. Träger der homozygoten Variante CYP2C9*3/*3 dürfen kein Siponimod erhalten, da mit diesem Genotyp deutlich erhöhte Plasmaspiegel des Wirkstoffs erreicht werden. Träger der Genotypen CYP2C9*1/*3 und CYP2C9*2/*3 bekommen eine reduzierte Dosierung. Patienten mit allen weiteren Genotypen (CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2 oder CYP2C9*2/*2) werden mit der höheren Dosierung behandelt. Es sollte bedacht werden, dass die gleichzeitige Gabe starker CYP2C9-Induktoren bzw. ‑Inhibitoren Einfluss auf den Siponimod Plasmaspiegel hat

Vor Beginn der Therapie ist eine CYP2C9-Genotypisierung vorgeschrieben. Die Abrechnung für gesetzlich versicherte Patienten erfolgt für die nächsten zwei Jahre extrabudgetär über die EBM-Ziffer 32866. Weitere Informationen zum CYP2C9-Gen finden sie auch hier

Literatur

Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, Vermersch P, Arnold DL, Arnould S, Scherz T, Wolf C, Wallström E, Dahlke F; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273.

 

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Entgiftungsstörungen als Trigger chronischer Entzündungen - Genetische Aspekte einer systemischen Dysregulation