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Tilio tomentoso, die Silberlinde, wird traditionell in Ländern wie der Türkei und Lateinamerika bei Nervosität und Angststörungen angewendet. Im Europäischen Arzneibuch ist Tilia tomentosa nicht monografiert. Allerdings gibt es in Deutschland seit einigen Jahren Extrakte aus den frischen Knospen der Silberlinde. Da es bisher nur wenige Hinweise auf potenzielle Wirkmechanismen gab, wurden die Effekte auf den GABA-Rezeptor untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der eingesetzte Knospenextrakt an der GABA-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors bindet, jedoch nicht an der Benzodiazepin-Bindungsstelle. Die Ergebnisse können als ein erster kleiner Ansatz betrachtet werden, um die traditionelle Verwendung als plausibel zu betrachten.
Tilia tomentosa Moench, die ungarische Silberlinde, ist eine von etwa 45 Arten in der Gattung Tilia L. [9]. Tilia tomentosa zählt jedoch nicht zu den Ausgangsdrogen für die im Europäischen Arzneibuch und u.a. in der Monografie des HMPC beschriebene Droge Lindenblüten. Stammpflanzen für die monografierte Droge sind nur die Arten Tilia cordata Miller (Spätlinde, Steinlinde, Waldlinde, Winterlinde), Tilia platyphy/los Scop. (Frühlinde, Graslinde, Sommerlinde) sowie Tilia x vulgaris Hayne (Holländische Linde) oder eine Mischung der genannten Arten [13].
Das HMPC verabschiedete die Monografie zu Lindenblüten für genau diese Stammpflanzen mit einer traditionellen Anwendung zur Linderung der Symptome von Erkältungskrankheiten (quasi übereinstimmende traditionelle Anwendung in vielen Mitgliedsländern der EU) und von leichten Symptomen einer psychischen Belastung (in der EU nur traditionell in Polen) [5]. Eine therapeutische Anwendung von Tilio tomentosa galt aus Sicht der früheren Kommission E auf Basis der bis damals (1990) vorliegenden Daten als nicht belegt [9].
Allerdings wird auch Tilia tomentosa arzneilich verwendet: Silberlindenblüten werden u.a. in der Volksheilkunde in Lateinamerika [17] bei Nervosität und auch als Anxiolytikum, in der Türkei als Sedativum und als Expektorans (u.a.) verwendet [2], [3], [6], [10], [16].
Dazu gibt es eine Reihe von Daten, die für die Blüten von Tilia tomentosa in Modellen (in vitro und in vivo) Hinweise auf sedierende und stressmindernde Eigenschaften ergeben haben. Damit besteht für Tilia tomentosa Blüten in etwa die gleiche Evidenz wie für die etablierte und arzneibuchgemäße Droge Lindenblüten (siehe gelistete Daten im Assessment Report des HMPC [4] sowie im aktuellen HAGER [9]).
Berichtet wurde über:
- eine Verlängerung der Schwimmzeit von Mäusen im Ausdauer-Schwimmtest durch einen wässrigen Extrakt aus den Blüten von Tilia tomentosa [2];
- den Nachweis einer indirekten benzodiazepinähnlichen Wirkung einer Fraktion, die mutmaßlich flavonoidartige Substanzen wie Kämpferol enthielt: gemessen wurde eine Verdrängung von [3H]-Flunitrazepam von synaptosomalen Benzodiazepin-Rezeptoren aus Rinderhirn und von monoklonalen anti-Benzodiazepin-Antikörpern [11], [17];
- anxiolytische Wirkungen (Elevated Plus Maze-Test, Lochbrett [Hole-board]-Test) und motilitätshemmende Effekte (Lichtschranken-Test) bei Mäusen für die o.g. Fraktion [17];
- Immunmodulation in vitro (humane Leukozyten, Makrophagen, Neutrophile und murine Peyer-Plaques) [7], [8].
Neben der Blütendroge gibt es eine weitere Droge von Tilia tomentosa: die Blattknospe, lat. gemma. Extrakte aus frischem Embryonalgewebe, bezeichnet als Gemmoextrakte, werden aus frischen Knospen, Sprossen, jungen Blättern (ggf. auch Wurzeln und anderen meristemischen Geweben) extrahiert bzw. gewonnen [10], [14].
Die Gemmoextrakte werden aber nicht nur unter den Gesichtspunkten einer Behandlung nach dem homöopathischen Diagnose- und Therapieverständnis, sondern auch phytotherapeutisch bzw. stofflich angewandt. Es wurde und wird nämlich eine Verbindung des Meristemgewebes, das v.a. pflanzliche Wachstumshormone (Auxine, Zytokine, Gibberelline), des Weiteren freie Aminosäuren, Proteine, Mineralstoffe sowie ätherische Öle enthält, mit bestimmten therapeutischen Wirkansprüchen gesehen; so für den Knospenextrakt aus T. tomentosa u.a. mit anxiolytischen, antispasmodischen und sedativen Effekten.
Hergestellt werden solche Extrakte aus frischem Material u.a. mit Glycerin-Wasser- und wässrig-alkoholischen Mischungen als Auszugsmittel [12]; die ursprünglich aus dem französischen Arzneibuch stammende Herstellungsvorschrift mit Hydro-Glycerin als homöopathische Zubereitung findet sich mittlerweile auch im Europäischen Arzneibuch (Rubrik „homöopathische Methoden").
In einer HPLC-DAD-MS-Analyse von 6 handelsüblichen Gemmoextrakten aus Tilia tomentosa (Herkunft aus Italien, keine Angaben zu den Extraktionsmitteln bzw. -verfahren) waren diese phytochemisch charakterisiert v.a. durch Flavonole (Quercetin-, Kaempferol-, Apigenin-Glykoside) und Hydroxyzimtsäuren-Abkömmlinge; in einem Extrakt dominierten die Hydroxyzimtsäuren (v.a. Caffeoylchinasäure und Derivate der p-Coumaroylchinasäure) [10]. Als Grund für die gefundene hohe Variabilität zwischen den Extrakten wurde von den Autoren das Alter und die Art des verwendeten Meristemgewebes vermutet.
In einem Extrakt aus frischen Knospen von T. tomentosa, hergestellt mit dem Auszugsmittel Wasser: Ethanol 99%: Glycerin 98% im Mischungsverhältnis 1:1:1 über 10 Tage Mazeration gemäß dem Frz. Arzneibuch in der 10. Ausgabe (100 Teile Auszugsmittel/5 Teile ber. auf getrocknete Droge), wurden folgende Inhaltsstoffe identifiziert: 6% Chlorophyll A, 4% Chlorophyll B, Gesamtcarotinoide 1,99 mg/100 g Knospen, Provitamin A 0,77 mg/100 g Knospen, Gesamtpolyphenole 380 mg / 100 g Knospen; qualitativ nachgewiesen wurden zudem Auxin, Cytokinin und Gibberellin, der Gehalt an hämolytischen Saponinen betrug 5,21 % [12].
Basierend auf den Daten zu Interaktionen des Extraktes aus den Blüten von T. tomentosa am Benzodiazepin (BDZ)-Rezeptor aus früheren Untersuchungen [17] und der dort getroffenen Annahme, dass Flavonoide eine wesentliche Rolle spielen, untersuchten Allio et al. [1] die Wirkungen eines Gemmoextraktes aus T. tomentosa (10 Tage Mazeration der frischen Blattknospen in 95% Ethanol; Trocknungsrückstand aufgelöst in Tyrode-Lösung) auf den Chloridstrom von Neuronen am aktivierten GABAA-Rezeptor des Hippocampus (Herkunft C57BL/6-Mäuse-embryos) mithilfe der Patch-Clamp-Technik und Mikroelektroden-Arrays (MEAs). Wurde der Extrakt der Hippocampus-Zellkultur zugegeben, aktivierte dies einen Chloridstrom, der mit dem in Gegenwart des Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA) gemessenen vergleichbar war. Bicucullin und Picrotoxin blockierten etwa 90% dieses Stroms, während die restlichen 10% durch Zugabe des BDZ-Antagonisten Flumazenil blockiert wurden.
Die Anwendung hoher Konzentrationen des Extraktes auf spontan aktive Neuronen des Hippocampus, die 3 Wochen lang auf MEAs gewachsen waren, blockierte die Aktivität dieser Neuronen; die Effekte wurden durch GABA imitiert und konnten wiederum durch Picrotoxin und Flumazenil verhindert werden. Geringe Konzentrationen des Extraktes führten zu ähnlichen Effekten wie GABA, darunter eine verminderte Erregbarkeit der Nervenzellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Gemmoextrakt sowohl an GABAA- als auch an BDZ-Rezeptorstellen bindet und im Sinne eines GABA- und BDZ-Agonisten agiert.
Über weitere, bisher nicht publizierte experimentelle Untersuchungen zu den Effekten an den Bindungsstellen des GABA-Rezeptors soll hier berichtet werden. Untersucht wurde ein handelsüblicher Gemmoextrakt (Dr. Koll Tilia tomentosa Gemmoextrakt, Extrakt aus Knospen der Silberlinde). 100 g enthalten lo g Glycerolkomplettextrakt (DEV 1:6, Auszugsmittel 51 % Wasser, 16% Ethanol (96,5 33% Glycerin) der Knospen der Silberlinde (Tilia tomentosa).
Membranpräparationen (Rent-a-Lab, Deutschland) wurden wie von Tober et al. [15] beschrieben präpariert und in 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 4 mM MgCl2 und 1 mM EDTA resuspendiert. Danach wurden die Membranpräparationen in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80 °C gelagert.
Am Versuchstag wurden die homogenisierten Membranen (ggf. aufgetaut, 2-malig zentrifugiert und schließlich im Assaypuffer resuspendiert) mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen zur Untersuchung der Bindung an der GABAA-Bindungsstelle mit [3H]-Muscimol markiert und mit dem GABAA-Rezeptor-Antagonisten SR95531 inkubiert; zur Untersuchung an der Benzodiazepin-Bindungsstelle wurde mit dem inversen Agonisten der Benzodiazepin-Bindungsstelle [3H]-L-655,708 inkubiert. Die Assays wurden beendet durch Transfer auf vorbehandelte GF/C Glasfilterplatten. Nach mehrfachem Waschen mit eiskaltem Tris-HCl pH 7,4 wurde die filtergebundene Radioaktivität in einem Mikrotiterplattenzähler gemessen. Die Daten wurden auf die spezifische Bindung (Gesamtbindung minus unspezifische Bindung; SR95531 für die GABA-Bindungsstelle; Diazepam für die Benzodiazepin-Bindungsstelle) normiert und die IC50-Werte durch nicht-lineare Regression bestimmt.
In einer ersten Versuchsreihe wurde der Effekt auf die GABAA-Bindungsstelle untersucht. Der Tilia tomentosa Gemmoextrakt führte zu einer konzentrationsabhängigen Verdrängung von [3H]-Muscimol an der GABAA-Bindungsstelle. Für den Extrakt wurde ein IC50-Wert für die Bindung an der GABAA-Bindungsstelle von 0,15% berechnet. Die parallel untersuchte Lösungsmittelkontrolle zeigte keine Bindung (siehe Abb. 1). Der spezifische GABAA-Rezeptor-Antagonist SR95531 als Positivkontrolle führte wie erwartet zu einer konzentrationsabhängigen Verdrängung von [3H]-Muscimol (siehe Abb. 2).
In einer weiteren Versuchsreihe wurde der Einfluss auf die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-Rezeptors untersucht. Weder der Tilia tomentosa-Extrakt noch die Lösungsmittelkontrolle führte zu einer Verdrängung von [3H]-L-655,708. Da Diazepam als Positivkontrolle führte zu einer konzentrationsabhängigen Verdrängung von [3H]-L-655,708 führte (siehe Abb. 3), folgt aus den Experimenten, dass der Tilia tomentosa-Extrakt nicht an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-Rezeptors bindet (siehe Abb. 4).
Es gibt mittlerweile eine Reihe von Daten, die für die Stammpflanze Tilia tomentosa Effekte in experimentellen Modellen berichten. Zum einen liegen für die Blütendroge aus T. tomentosa Daten zu Interaktionen am Benzodiazepin-Rezeptor vor. Zum anderen gibt es Belege aus unabhängigen experimentellen Studien zu Effekten von Extrakten aus den (Blatt-)Knospen (Gemmoextrakten). Auch hier wurden Interaktionen am GABA-Rezeptor gezeigt. Diese Hinweise konnten nun mit weiteren In-vitro-Untersuchungen ergänzt werden. Interessanterweise zeigte sich, dass der untersuchte Tilia-tomentosa-Extrakt an der GABA-Bindungsstelle und nicht an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors bindet. Die anxiolytischen Effekte würden somit eher der Wirkung von GABA entsprechen als der von Benzodiazepinen. Sofern sich diese Effekte auch bei Anwendung in vivo verifizieren ließen, wäre dies als ein weiterer Hinweis auf die aus der traditionellen Anwendung bekannten anxiolytischen Wirkungen zu sehen. Selbstverständlich wären dabei Ergebnisse aus der Humananwendung mehr als sinnvoll. Hier sei allerdings nicht nur ganz nebenbei angemerkt, dass auch für die etablierte Anwendung der monografierten Droge Lindenblüten bei Erkältungskrankheiten keine Belege aus klinischen Studien vorliegen und sich deren Anwendung also aus der Tradition heraus als „plausibel" im Sinne der europäischen Regularien für traditionelle Arzneimittel ergibt. Dies sollte dann selbstverständlich im Weiteren auch pharmakognostische Vorgaben für die Definition der Droge und für die phytochemische Charakterisierung der Droge bzw. der Extrakte einschließen. Es darf festgehalten werden, dass die ungarische Silberlinde Tilia tomentosa (und daraus hergestellte Extrakt-Zubereitungen) eine interessante Stammpflanze für weitere vertiefende Untersuchungen darstellt.
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
1. Allio A, Calorio C, Franchino C et al. Bud extracts from Tilia tomentosa Moench inhibit hippocampal neuronal firing through GABAA and benzodiazepine receptors activation. J Ethnopharmacol 2015; 172: 288-296
2. Aydin S, Öztürk Y, Baser KHC et al. Effects of Alcea pol/ida L. (A.) and Tilia argentea Desf. ex DC infusions on swimming performance in mice. Phytother Res 1992; 6: 219-220
3. Baser KHC, Tümen G, Malyer H, Kirimer N. Plants used for common cold in Turkey. Proceedings of the IVth International Congress of Ethnobotany (ICEB 2005); 2006: 133-137
4. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Assessment report on Tilia cordata Miller, Tilia platyphyllos Scop., Tilia x vulgaris Heyne or their mixtures, flos. EMAI HMPC/ 337067 / 2011, 22 May 2012
5. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Community herbal monograph on Tilia cordata Miller, Tilio platyphyl/os Scop., Tilia x vulgaris Heyne or their mixtures, flos. EMA/HMPC/337066/2011, 22 May 2012
6. Demiray S, Pintado ME, Castro PML. Evaluation of phenolic profiles and antioxidant activities of Turkish medicinal Plants: Tilia argentea, Crataegi folium leaves and Polygonum bistorta roots. International Journal of Medical, Health, Biomedical, Bioengineering and Pharmaceutical Engineering 2009; doi: 10.5281 /zenodo.1075066
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8. Georgiev YN, Paulsen BS, Kiyohara H et al. Tilia tomentosa pectins exhibit dual mode of action on phagocytes as ß-glucuronic acid monomers are abundant in their rhamnogalacturonans l. Carbohydr Polym 2017; 175: 178-191
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14. Ryffel J. Gemmotherapie, Die «Knospentherapie» aus Frankreich. phytotherapie 2005; (3): 16— 19
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17. Viola H, Wolfman C, Levi de Stein M et al. Isolation of pharmacologically active benzodiazepine receptor ligands from Tilia tomentosa (Tiliaceae). J Ethnopharmacol 1994; 44: 47—53
18. Viriot AC. Un point sur la gemmothérapie en 2012 [Thése pour le di- plöme d'état de docteur en pharmacie]. Université Toulouse Ill-Paul Sabatier, Faculté des Sciences Pharmaceutiques; 2015
Die Leber, als zentrales Organ für den Metabolismus und die Entgiftung, ist in besonderem Maße anfällig für durch AFB1 induzierte Schädigungen. In diesem Kontext bietet Curcumin, ein Polyphenol, das in der Wurzel der Pflanze Curcuma longa (Kurkuma) enthalten ist, aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften ein therapeutisches Potenzial.
Intestinale Stammzellen (ISCs) sind von entscheidender Bedeutung für die Erneuerung und Reparatur des intestinalen Epithels. Sie sind für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Darmepithels von essentieller Bedeutung und reagieren sensibel auf Umwelteinflüsse, insbesondere auf inflammatorische Prozesse. In dem vorliegenden Studienreview geht es um die Auswirkungen von Entzündungen auf intestinale Stammzellen (ISCs) und deren langfristige Regenerationsfähigkeit. Die Studie zeigt, dass inflammatorische Prozesse, insbesondere T-Zell-vermittelte Entzündungen, zu epigenetischen Veränderungen in den Lgr5-positiven ISCs führen. Diese Veränderungen, vor allem durch die Akkumulation von Succinat, beeinflussen die DNA-Methylierung und führen zu einer epigenetischen Reprogrammierung der Zellen. Dies resultiert in einer eingeschränkten Regenerationsfähigkeit, die auch nach dem Abklingen der Entzündungsreize anhält.
Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Adaptionsfähigkeit von intestinalen Stammzellen (ISCs) an entzündliche Einflüsse zu untersuchen. Dabei wird insbesondere der Frage nachgegangen, ob und inwiefern diese Adaptionsprozesse zu einer Beeinträchtigung der zukünftigen Regenerationsfähigkeit der Zellen führen.
Etwa 10-15% der Bevölkerung in den westlichen Ländern leiden unter dem Reizdarmsyndrom (RDS) [l], das durch chronische oder wiederkehrende Schmerzen im Unterleib und Änderungen der Stuhlgewohnheiten charakterisiert ist. Des Weiteren haben Studien gezeigt, dass Frauen in der 2. bis 3. Lebensdekade ungefähr doppelt so häufig betroffen sind. Außerdem sinkt die Prävalenz mit höherem Einkommen [2]. Ein RDS liegt laut den S3-Leitlinien [3] vor, wenn die folgenden 3 Punkte erfüllt sind: 1) Es bestehen chronische, d.h. länger als 3 Monate anhaltende Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Blähungen), die vom Patienten und Arzt auf den Darm bezogen werden und in der Regel mit Stuhlgangveränderungen einhergehen. 2) Die Beschwerden sollen begründen, dass die Patient/innen deswegen Hilfe suchen und/oder sich sorgen, bzw. so stark sein, dass die Lebensqualität hierdurch relevant beeinträchtigt wird. 3) Es liegen keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen vor, die mit höherer Wahrscheinlichkeit für die Symptome verantwortlich sind. In der Regel kann man bei dieser Erkrankung ungefähr ein Drittel Obstipationsfälle, ein Drittel Diarrhöfälle und ein Drittel beides beobachten. Das RDS ist noch nicht kurativ behandelbar, sodass eine symptomatische Therapie empfohlen wird [3]. In der komplementärmedizinischen Therapie wird das RDS häufig mit Padma Lax, Pfefferminzöl oder auch Kräutermischungen (Mentha longifolia, Cyperus rotundus und Zingiber officinale) behandelt [ 4-6].
Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse (MGBA) stellt ein Forschungsfeld dar, das in den letzten Jahren erhebliche Aufmerksamkeit in der Gesundheitsbranche auf sich gezogen hat. Diese Achse beschreibt die Kommunikation zwischen dem zentralen Nervensystem (ZNS) und dem Gastrointestinaltrakt, welche über vielfältige Mechanismen wie neuroaktive Stoffwechselprodukte der Mikrobiota, Immunreaktionen und neuronale Pfade vermittelt wird. Ein wesentlicher Faktor in dieser komplexen Interaktion ist die Integrität der intestinalen Barriere, welche maßgeblich durch das Protein Zonulin beeinflusst wird. Zonulin reguliert die Permeabilität der Darmepithelien und spielt somit eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung oder Störung homöostatischer Zustände, die mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich neurologischer Störungen, assoziiert werden.
Stoffwechsel ist die elementare Voraussetzung für Leben auf diesem Planeten. Bei der Photosynthese wird mithilfe von Licht chemische Energie erzeugt, um aus CO2 und Wasserstoff beziehungsweise Wasser energiereiche Substanzen zu bilden, die diesen Organismen als Nahrung dienen.
Der dabei produzierte Sauerstoff wiederum dient anderen nicht zur Photosynthese fähigen Lebewesen als Energiequelle.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, die subzellulären, molekularen und funktionellen Auswirkungen von αS in Übermenge auf Monozyten (repräsentiert durch die THP-1-Zelllinie) und differenzierte Makrophagen zu untersuchen. Im Fokus stehen die Mechanismen der Autophagie und deren Zusammenhang mit inflammatorischen Prozessen in Monozyten und differenzierten Makrophagen, mit dem Ziel, ein besseres Verständnis der Rolle von αS in peripheren Entzündungsprozessen zu gewinnen.
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